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A l'origine, Jensen Ackles auditionnait pour décrocher le rôle de Sam Winchester, mais quand Jared fut choisi, les producteurs décidèrent de lui offrir le rôle du séducteur de la famille, Dean Winchester.
La voiture que Sam et Dean conduisent dans la série est une Chevrolet Impala 5 portes de 1967. La plaque d'immatriculation du véhicule est la "KAZ 2Y5". Pour les différentes scènes, la production utilise 5 Impala noires différentes.
Les producteurs ont envisagé plusieurs possibilités afin d'encourager Sam à prendre la route avec Dean lors du premier épisode. Rendre Jessica diabolique fut l'une des hypothèses avancées un bref instant mais en feuilletant Star Wars, il fut décidé que la mort serait la motivation ultime qui le pousserait à quitter la maison.
Au cours du tournage de l'épisode intitulé "Insectes" dans la première saison, Jensen Ackles (Dean) fut piqué au derrière par une abeille. Pendant la deuxième saison, c'est Jared Padalecki (Sam), qui s'est cassé un bras après avoir effectué l'une de ses cascades... Qui a dit que tourner dans "Supernatural" n'était pas risqué ?
De nombreux épisodes de "Supernatural" sont inspirés de légendes, de mythes et d'histoires de fantômes et tous les titres originaux viennent en fait de célèbres films d'horreur. Dans la première saison, on retrouve par exemple "Children Shouldn't Play with Dead Things" ("Les Enfants ne devraient pas Jouer avec des Choses Mortes") ou encore "Wendigo".
L'autocollant rond bleu qui se trouve sur l'ordinateur portable de Sam et de Dean (tel qu'on peu le voir dans de nombreux épisodes de la saison 1) vient d'une entreprise de motocycle locale du nord de Vancouver, "Deep Cove Bike Shop".
Très tôt dans la série, on apprend que le numéro de portable de Dean est le 1-866-907-3235. A une époque, ceux qui avaient eu l'idée de le composer pour tenter de converser avec Jensen Ackeles pouvaient entendre : "Ici Dean Winchester. Si c'est une urgence laisser un message. Si vous appelez a propos du 2 Février 83, envoyez moi un message sur mon pager avec vos coordonnées".
Les seules sources de revenus connues des frères Winchesters viennent de fausses cartes de crédits, de parties de poker et de billard.
En Mai 2007, "DC Comics" commencera la publication d'une série de comics revenant sur les origines de la série intitulé "Supernatural: Origins". Ces prequels reviendront sur les vies tourmentées de John, Dean et Sam après la disparition tragique de leur mère et épouse.